Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Models

安安物联已开发出多种代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型（前称非酒精性脂肪性肝炎，，，NASH 小鼠模型），，，，为临床前 MASH/NASH 研究及肝病药物评估提供支持。。。现有模型包括 Gubra-Amylin（GAN）饮食诱导的 MASH/NASH 小鼠模型、、GAN + 四氯化碳（CCL4）诱导模型、、、、高脂蛋氨酸胆碱缺乏（HFMCD）模型及 STAM MASH/NASH 小鼠模型。。。。这些 MASH/NASH 模型可再現人类代谢性肝病的关键病理特征，，，，包括肝脂肪变性、、、炎症及纤维化，，为研究疾病机制、、、、评估抗脂肪变性、、抗炎及抗纤维化疗法，，，提供了可靠的在体平台。。。

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MASH/NASH 小鼠模型介绍
实验结果

MASH/NASH 小鼠模型介绍

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，，前称非酒精性脂肪性肝炎，，，，NASH）是 Non 酒精性脂肪性肝病（NAFLD）谱系中的一种进展性代谢性肝病。。其特征为肝脂肪变性、、、炎症、、、、肝细胞损伤及纤维化，，，病情可进展为肝硬化甚至肝细胞癌。。。肥胖、、胰岛素抵抗与 2 型糖尿病的共现，，，会显著增加该疾病的发病及进展风险。。。

临床上，，，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的表现包括脂肪性肝炎、、、肝细胞气球样变、、、、肝纤维化及代谢功能障碍。。。为深入理解疾病机制并评估新型疗法，，，，MASH/NASH 小鼠模型被广泛应用于临床前肝病研究，，，，这类模型主要分为基因修饰型、、、、饮食诱导型，，或两种方式结合的类型。。

安安物联已构建多个经验证的模型，，，，这些模型分别对应代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）发病机制的不同阶段，，，具体包括：

四氯化碳（CCl₄）诱导型 MASH 模型，，，特征为肝脏炎症与纤维化。。。。
Gubra-Amylin（GAN）饮食诱导型 MASH 小鼠模型，，，表现出肥胖、、糖耐量异常及肝脂肪变性。。
高脂蛋氨酸 - 胆碱缺乏（HFMCD）饮食诱导型 MASH 模型，，，，会引发严重肝损伤与纤维化。。
STAM 模型：新生小鼠经链脲佐菌素（STZ）处理后，，，再喂食高脂饮食，，会发展出脂肪性肝炎、、、高血糖及代谢功能障碍。。。。

这些 MASH/NASH 模型为机制研究、、药物疗效测试及临床前研究提供了可靠的在体平台，，，，助力抗脂肪变性、、抗炎及抗纤维化疗法的研发进程。。。。

实验结果

GAN饮食+CCL4诱导的NASH小鼠模型

GAN diet+CCL4 Induced NASH Mouse Model

MGL3196 和 OCA 缓解了 GAN 饮食+CCL4 诱导的 NASH 小鼠模型的症状。。 A-B，，，造模组和治疗组的 ALT 和 AST 水平。。C-F，，，造模组和治疗组的 TG，，，，TC，，，HDL-C，，LDL-C 水平。。。。数据以均值 ± SEM 表示。。。。每组 N = 9 只小鼠。。。。*p<0.05，，，**p<0.01，，，，***p<0.001。。。。

Resmetirom and OCA treatment alleviates symptoms of NASH

Resmetirom和OCA治疗可降低NAS评分。。。A，，，，H&E 染色的代表性图片，，，显示NASH的病变程度。。。。B，，，外部专家病理学家评估的 NAFLD 活动评分（NAS）。。。。C-D，，治疗后肝脏中的 TG 和 TC 含量。。。。数据以均值 ± SEM 表示。。。n=9-10。。*p<0.05，，**p<0.01，，，，***p<0.001。。。。

Resmetirom and OCA treatment alleviates liver fibrosis

Resmetirom 和 OCA 治疗可缓解肝纤维化。。。。 A，，，，Sirius Red 染色的代表性图片，，，，显示肝纤维化程度（标尺：200μm）。。B，，，，根据 Sirius Red 染色评估肝纤维化评分。。。。C，，，，IHC 染色的代表性图片，，显示 α-SMA 表达（标尺：200μm）。。。D，，，，α-SMA 表达的定量数据。。。数据以均值 ± SEM 表示。。。N = 9。。。。*p<0.05，，，**p<0.01，，，***p<0.001，，****p<0.0001。。。

GAN 饮食诱导的 NASH 小鼠模型（ B-ob/ob 小鼠）

GAN diet-induced NASH Mouse Model in B-ob/ob Mice

GAN diet-induced NASH Mouse Model in B-ob/ob Mice 2

MGL3196 和 Semaglutide 缓解了 Gubra-Amylin 饮食诱导的 B-ob/ob 小鼠NASH 模型的症状。。。 A-B，，，，造模组和治疗组的 ALT 和 AST 水平。。C-F，，，，造模组和治疗组的 TG，，，，TC，，，HDL-C，，，LDL-C 水平。。。。数据以均值 ± SEM 表示。。N = 9 。。*p<0.05，，**p<0.01，，，***p<0.001。。。。

Semaglutide and Resmetirom decreased NAS scores in GAN diet induced B-ob/ob mice

Semaglutide 和 Resmetirom 降低了 GAN 饮食诱导 B-ob/ob 小鼠NASH模型的 NAS 评分。。A，，，H&E 染色的代表性图片，，，，显示 NASH 病变程度。。。。B-C，，，外部专家病理学家评估的 NAFLD 活动评分（NAS）。。。数据以均值 ± SEM 表示。。。。N = 9 。。。*p<0.05，，，，**p<0.01。。

GAN 饮食诱导的 NASH 小鼠模型（C57BL/6 小鼠）

GAN diet-induced NASH Mouse Model in C57BL/6 Mice

GAN 饮食诱导的C57BL/6 小鼠NASH模型。。。 A，，实验设计图，，，，显示 GAN DIO-NASH 小鼠的造模和治疗方案。。B-C，，，，治疗后不同组的体重和体重变化百分比。。D-E，，实验终点时不同组的肝脏重量和肝脏指数。。N = 9-10。。。*p<0.05，，，，**p<0.01，，***p<0.001，，****p<0.0001。。。。

GAN diet-induced NASH Mouse Model in C57BL/6 Mice 2

GAN 饮食诱导的C57BL/6小鼠NASH模型。。。。 A-B，，，，不同组的 ALT 和 AST 水平在实验终点时进行分析。。。C-F，，，，在实验终点时不同组的血清 TG，，，，TC，，，，HDL-C，，LDL-C 水平。。。数据以均值 ± SEM 表示。。。。N = 9-10。。。*p<0.05，，，**p<0.01，，，，***p<0.001，，****p<0.0001。。

GAN diet-induced NASH Mouse Model in C57BL/6 Mice 3

Semaglutide 和 Resmetirom 对 GAN DIO-NASH 模型中肝脏组织形态的影响。。。 A，，，，H&E 染色的代表性图片显示 NASH 病变程度。。。。B-E，，，NAFLD 活动评分（NAS）、、脂肪变性评分、、气球样变评分和炎症评分的组织学评估。。。F-G，，，实验终点时 TG 和 TC 含量。。。。数据以均值 ± SEM 表示。。。N = 9-10。。。。*p<0.05，，**p<0.01，，，，***p<0.001。。。。

GAN diet-induced NASH Mouse Model in C57BL/6 Mice 4

A，，，Sirius Red 染色的代表性图片显示肝纤维化的程度（标尺：200μm）。。B，，，肝纤维化评分根据 Sirius Red 染色评估。。C，，，，IHC 染色的代表性图片显示 α-SMA 表达（标尺：200μm）。。。。D，，α-SMA 表达的定量数据。。。。数据以均值 ± SEM 表示。。。。N = 9-10。。。*p<0.05，，，**p<0.01，，，*p<0.001，，****p<0.0001。。。。

GAN 饮食诱导的 NASH 小鼠模型（老年小鼠）

GAN diet-induced NASH Mouse Model in Aged Mice

Gubra-Amylin 饮食诱导的老年小鼠NASH模型。。。 A，，，诱导 12 周后的 H&E 染色的代表性图片。。。。B，，，，外部专家病理学家评估的 NAFLD 活动评分（NAS）。。。N = 6-10。。。数据以均值 ± SEM 表示。。。**p<0.01。。。

HFMCD 诱导的 NASH 小鼠模型

Establishment of HFMCD (High Fat Methionine Choline Deficiency) -induced NASH Model

8 周龄的 C57BL/6 雄性小鼠被分别喂食标准饮食（STD）或高脂甲硫氨酸胆碱缺乏饮食（HFMCD） 4 或 6 周。。。

Establishment of HFMCD (High Fat Methionine Choline Deficiency) -induced NASH Model 2

HFMCD 诱导的 NASH 模型表型分析。。。。 A，，造模示意图。。。B-C，，，4 周和 6 周诱导后的肝脏重量及肝脏重量与体重的比率；n = 5。。。。D-E，，，HFMCD 诱导后的 ALT 和 AST 水平。。。数据以均值 ± SEM 表示。。。*p<0.05，，***p<0.001，，，****p<0.0001。。。。

Establishment of HFMCD (High Fat Methionine Choline Deficiency) -induced NASH Model 3

HFMCD 诱导的 NASH 小鼠模型中 H&E 和 Sirius Red 染色的分析。。。 A，，，HFMCD 组的 H&E 染色的代表性图片，，，，显示肝脂肪变性和炎症增加。。。。B，，外部专家病理学家评估的 NAFLD 活动评分（NAS），，，显示 HFMCD 诱导后 NAS 显著增加。。标尺：50μm。。。。数据以均值 ± SEM 表示。。N = 6。。。*p<0.05，，，****p<0.0001。。。。

Efficacy Validation on NASH Mouse Models for celastrol

HFMCD 诱导的 NASH 小鼠模型中 H&E 染色、、、、肝功能指数和 NAFLD 活动评分的分析。。 A，，，Celastrol 治疗后 H&E 染色的代表性图片，，，显示肝脂肪变性和炎症减少。。。。B，，MCD诱导后的 ALT/AST 变化。。。。NAFLD 活动评分（NAS）的统计数据。。数据以均值 ± SEM 表示。。N = 6。。**p<0.01，，，，***p<0.001。。。

STAM-NASH 模型

Establishment of STZ and HFD induced STAM-NASH Model

Establishment of STZ and HFD induced STAM-NASH Model 2

STAM-NASH模型的特征分析。。。。 新生雄性小鼠在第 2 天注射 STZ，，，并从 4 周龄开始喂食高脂饮食（HFD）。。。。A-C，，，诱导后的体重和血糖变化。。。N = 8。。。

Establishment of STZ and HFD induced STAM-NASH Model 3

STAM-NASH模型的特征分析。。。 A，，，，6 周、、8 周和 12 周诱导后的 H&E 染色的代表性图片。。B，，，血生化结果显示STAM模型的特征。。C，，，，NAFLD活动评分。。。。数据以均值 ± SEM 表示。。N = 8。。*p<0.05，，**p<0.01，，，***p<0.001，，，，****p<0.0001。。

Establishment of STZ and HFD induced STAM-NASH Model 4

STAM-NASH模型中的纤维化和炎症分析。。。。 A，，，9 周诱导后的 Sirius Red 和 IHC 染色的代表性图片。。。B，，，Sirius Red 和 IHC 染色的定量数据。。。。数据以均值 ± SEM 表示。。。每组 N = 8。。。。*p<0.05。。。。

饮食和化学诱导的 NASH 模型总结

	GAN diet+CCL4	GAN diet			HFMCD	STAM
Animal	C57BL/6	C57BL/6	C57BL/6 (Aged)	B-ob/ob	C57BL/6	C57BL/6 (Neonatal)
Obesity	+	+	+	+	-	-
Dyslipidemia	+	+	+	+	Decreased TG and TC	+
Hepatomegaly	+	+	+	+	+	+
Liver enzymes	+	+	+	+	+	+
Steatosis	+	+	+	+	+	+
Inflammation	+	Mild	+	+	+	+
Fibrosis	+	Mild	Mild	Mild	+	+
Induction period (weeks)	14	20-35	12-20	12-16	4-8	6-9

参考文献

Hansen, H.H., et al., Human translatability of the GAN diet-induced obese mouse model of non-alcoholic steatohepatitis. BMC Gastroenterol. 2020 Jul 6;20(1):210
Hansen, H.H., et al., Mouse models of nonalcoholic steatohepatitis in preclinical drug development. Drug Discov Today, 2017. 22(11): p. 1707-1718.
Ibrahim, S.H., et al., Animal Models of Nonalcoholic Steatohepatitis: Eat, Delete, and Inflame. Dig Dis Sci, 2016. 61(5): p. 1325-36.

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